Investigadores dirigidos por Paul A. Slesinger del Instituto Salk de Estudios Biológicos (California, EE.UU.) publican en Nature Neuroscience un estudio en el que se detalla un mecanismo molecular por el cual el alcohol altera el funcionamiento de las neuronas. En concreto han descubierto el lugar concreto de una proteína en el que se ancla la molécula de etanol.
Todos conocemos el efecto que la ingesta de alcohol tiene sobre el comportamiento. El alcohol pasa directamente del tracto digestivo a los vasos sanguíneos. En minutos la sangre transporta el alcohol a todas las partes del cuerpo, incluido el cerebro.
El alcohol afecta a las neuronas cerebrales de varias formas. Altera sus membranas así como sus canales iónicos, enzimas y receptores. El alcohol también se une a los receptores para la acetilcolina, serotonina, GABA y a los receptores NMDA para el glutamato.
Tomemos como ejemplo los receptores de GABA. El efecto del GABA es reducir la actividad neuronal permitiendo que los iones cloruro entren en la neurona post-sináptica. La carga negativa de estos aniones disminuye la diferencia de potencial de membrana en la neurona, lo que hace que sea más difícilmente excitable. Este efecto se ve multiplicado cuando el alcohol se une al receptor de GABA haciendo probablemente que el canal iónico permanezca abierto más tiempo y por tanto entre más cloruro en la neurona. La actividad de la neurona se vería aún más disminuida, lo que explicaría el efecto sedante del alcohol. Este efecto se ve reforzado porque el alcohol también reduce el efecto excitatorio del glutamato en los receptores NMDA.
Sin embargo, el consumo crónico de alcohol hace que, gradualmente, los receptores NMDA se vuelvan hipersensibles al glutamato mientras que vuelve insensibles los GABAérgicos. Esta adaptación es la que después provoca el estado de excitación (mono) característico de la abstinencia en los alcohólicos.
El alcohol también ayuda a incrementar la secreción de dopamina, por un proceso todavía poco conocido pero que parece implicar la disminución de la enzima que destruye la dopamina.
A pesar de todo lo anterior, los mecanismos moleculares exactos son poco, por no decir nada, conocidos. De ahí la importancia del descubrimiento del equipo de Slesinger. Demuestran que el alcohol (léase etanol) se une directamente con un recoveco específico de una proteína de un canal iónico GIRK. Este canal iónico en particular juega un papel clave en distintas funciones cerebrales asociadas con las drogas de abuso y los ataques epilépticos.
Los canales GIRK (siglas en inglés de canales de potasio rectificadores hacia el interior activados por una proteína G) se abren durante períodos de comunicación química entre neuronas y amortiguan la señal, creando el equivalente a un cortocircuito. Se sabía que el alcohol abría los canales GIRK pero no si era un efecto directo o el efecto colateral de otros cambios moleculares en la célula.
Analizando la estructura tridimensional del canal de potasio en alta resolución, los investigadores encontraron similitudes entre algunos recovecos de la proteína que constituye el canal [véase la imagen izquierda, cortesía de Slesinger; está tomada por cristalografía de rayos X] con lugares a los que se une el etanol en proteínas conocidas, como la enzima alcohol deshidrogenasa (la enzima que destruye el alcohol en el cuerpo) y la proteína de la mosca de la fruta (LUSH) que “percibe” el alcohol en el ambiente.
Cuando se introdujeron modificaciones en la cadena de aminoácidos de la proteína que impedían el acceso de las moléculas de alcohol a esos recovecos, se encontró que el alcohol ya no activaba los canales, confirmando que se trataba del objetivo buscado [en la imagen de la derecha vemos un esquema de la estructura detallada del lugar de anclaje, en rojo y amarillo la molécula de etanol]. Al igual que en el caso del GABA que veíamos más arriba el alcohol “secuestra” el mecanismo de activación del GIRK (papel que le corresponde a la proteína G), haciendo que permanezca más tiempo abierto.
Usando esta estructura proteínica podría ser posible desarrollar un fármaco que antagonizase la acción del alcohol para el tratamiento del alcoholismo. Por otro lado si se elabora un fármaco que active los GIRK usando el sitio de anclaje del alcohol pero sin sus efectos adversos, podría amortiguar la excitabilidad neuronal del cerebro y se convertiría en una nueva arma para combatir la epilepsia.
Referencia:
Aryal, P., Dvir, H., Choe, S., & Slesinger, P. (2009). A discrete alcohol pocket involved in GIRK channel activation Nature Neuroscience DOI: 10.1038/nn.2358
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