Un caballo de Troya contra el cáncer de mama

siRNA dispersándose por la célula cancerígena tras abandonar el recubrimiento de ácido hialurónico.

El focense Epeo del Parnaso ensambló, por las artes de Palas, un caballo henchido de hombres armados e introdujo la mortífera imagen dentro de los muros. De aquí recibirá entre los hombres venideros el nombre de caballo de madera, encubridor de lanzas escondidas.

Eurípides, Las troyanas, 10.

El cáncer de mama triple negativo es uno de los más puñeteros que existen. Es difícil de tratar, siendo resistente a algunos de los tratamientos más eficaces contra el cáncer de mama y, casi siempre, fatal. Una de las razones por la que los tratamientos no funcionan es porque las células están armadas con bombas celulares que eliminan los fármacos anticancerígenos que consiguen superar las murallas celulares. Un equipo de investigadores encabezado por Zhou Deng, del departamento de ingeniería química del Instituto de Tecnología de Massachusetts (EE.UU.) en colaboración con el Instituto Koch de Investigación del Cáncer, ha diseñado una nanopartícula de tres capas que, como el antiguo caballo Troya, primero engaña, luego elimina las defensas y finalmente destruye las células cancerosas. Los resultados se publican en ACS Nano.

La capa externa de cada nanopartícula está hecha de ácido hialurónico, un polisacárido que tiende a acumularse en las células cancerígenas. Esta capa es la que engaña a la célula cancerosa, como Sinón a los troyanos, y la que permite que la nanopartícula entre en la célula.

La capa intermedia esta hecha de ARN, en concreto un tipo de ARN conocido como ARN pequeño de interferencia (siRNA, por sus siglas en inglés) que son el producto de genes que no codifican proteínas. Ahora sabemos, en contra de lo que se ha pensado durante mucho tiempo, que los genes que no codifican proteínas, de los que los siRNA son sólo un ejemplo, son muchos más que los que codifican proteínas. La función de los siRNA es interferir en la producción, precisamente, de proteínas, regulándola de este modo. Esto mismo hace que los siRNA puedan emplearse médicamente para desactivar la producción de una proteína específica. El equipo de Deng ha seleccionado un siRNA que desactiva la proteína que forma las bombas. En nuestra analogía el siRNA sería Odiseo y sus hombres escondidos en el caballo, que eliminan a los centinelas y abren las puertas de la ciudad.

La capa más interna de la nanopartícula está constituida por un fármaco quimioterapeútico estándar, la doxorrubicina (un antibiótico), el equivalente al ejército aqueo oculto en Ténedos y que se apresura a tomar y destruir Troya. Y parece ser que esto es lo que ocurre, al menos en ratones.

Los investigadores prepararon cuatro grupos de siete ratones con cáncer de mama triple negativo. Cada uno de los cuatro grupos recibió un tratamiento distinto: el primero, control, fue suero salino; el segundo, nanopartículas de ácido hialurónico con siRNA activo; el tercero, cápsulas de ácido hialurónico, doxorrubina pero con siRNA inactivo; y, finalmente, el cuarto, con la particula completa, esto es, hialurónico, siRNA activo y doxorrubina. Cada grupo recibió una dosis cada cinco días, durante quince.

En los grupos primero, segundo y tercero los tumores llegaron a ser 6 veces mayores que 15 días antes. En el cuarto, con la partícula completa, los tumores se redujeron, en promedio, un 87% en tamaño y, en dos ratones, desaparecieron completamente. Troya había sido arrasada.

Pero los ratones no son mujeres. Y la prueba es muy pequeña. Por lo que este resultado debe ser tomado con precaución extrema. Pero, con todo, parece prometedor. Será necesario realizar pruebas con muestras mucho mayores que, de confirmar estos resultados, indicarían que estaríamos ante una nuevo tipo de terapia capaz de acabar con lo que hasta ahora parecía intratable. Como los troyanos.

Referencia:

Deng Z.J., Morton S.W., Ben-Akiva E., Dreaden E.C., Shopsowitz K.E. & Hammond P.T. (2013). Layer-by-Layer Nanoparticles for Systemic Codelivery of an Anticancer Drug and siRNA for Potential Triple-Negative Breast Cancer Treatment, ACS Nano, 131021120115007. DOI: 10.1021/nn4047925

Esta entrada es una participación de Experientia docet en la XXIX Edición del Carnaval de la Química que organiza Más ciencia, por favor

La asombrosa variedad genética de las neuronas humanas

Los análisis genómicos de neuronas humanas individuales, tanto extraídas post mortem como obtenidas en cultivo, ponen de manifiesto que existe en ellas una considerable variación en el numero de copias del ADN. Es probable que estas diferencias genéticas afecten a las funciones de las células encefálicas y que podrías, por tanto, tener influencia en nuestra personalidad, inteligencia o en la susceptibilidad a desarrollar enfermedades neurológicas. El estudio, encabezado por Michael McConnell, del Instituto Salk de Estudios Biológicos (EE.UU.), se ha publicado en Science.

En las neuronas existen una serie de cambios genéticos conocidos: la aneuploidía es el cambio en el número de cromosomas; en las retrotransposiciones una secuencia de ADN se mueve a otra parte del genoma mediante transcripción a ARN; y, finalmente, la expresión de enzimas que alteran el ADN. Todas estas fuentes de diversidad genética son frecuentes en el encéfalo.

Durante mucho tiempo ha existido la idea de que, dada la enorme variedad de tipos de células en el encéfalo, deberían existir mecanismos genéticos que generaran esta diversidad. Uno de los mecanismos genéticos potentes que podrían contribuir a esta variedad celular, aparte de los anteriores, es la variación en el número de copias (VNC). Una VNC es una modificación estructural del ADN, en la que una parte significativa del mismo desaparece o aparece duplicada tras una copia en determinados cromosomas. No hay que confundir las VNC con los polimorfismos de un sólo nucleótido, que afectan a un sólo gen y que son los cambios más estudiados para ver la influencia genética en determinado proceso.

Para determinar la variabilidad genómica como consecuencia de la VNC es necesario una tecnología que permita analizar célula a célula pues, de lo contrario, con las técnicas de secuenciación habituales lo que se obtiene es un promedio de un gran número de células presentes en el tejido analizado y este promedio tenderá, en general, a acercarse a una sola copia conforme sea mayor el número de células consideradas.

McConnell y sus colegas han conseguido secuenciar células individuales gracias a una técnica desarrollada recientemente en el Laboratorio Cold Spring Harbour (EE.UU.). En concreto ha analizado 110 neuronas individuales extraídas de tres personas fallecidas. Y el resultado es sorprendente: el 41% de las células contienen una o más VNC, la mayoría borrados o duplicaciones.

Por otra parte, el análisis de neuronas derivadas en cultivos a partir de células madre pluripotentes inducidas (CMPI) reveló la existencia de un número de VNC similar: de 40 células secuenciadas, 13 presentaban cambios únicos en sus genomas.

Un aspecto interesante es que las células progenitoras neuronales derivadas de estas mismas líneas de CMPI no tenían tanta diversidad. Esto sugeriría, primero, que la variación genética de las neuronas tiene lugar sólo en las etapas posteriores de diferenciación y, segundo, que la variación se desarrolla en un corto espacio de tiempo (las neuronas necesitan siete semanas para diferenciarse de sus progenitores). También podría concluirse que la variación detectada en las neuronas tomadas post mortem no sería un efecto del envejecimiento (en principio, la copia repetida aumentaría la probabilidad de un fallo en una copia).

Por tanto, si los cambios genéticos tienen lugar pronto, resulta que nos acompañan durante la mayor parte de nuestra vida y, por consiguiente, la probabilidad de que afecten a la configuración y funcionamiento de nuestro encéfalo aumentaría, con lo que ello implica para el comportamiento, la inteligencia o las enfermedades neuropsiquiátricas. ¿Cuánto? Eso tendrá que esperar, entre otras cosas, a nuevos avances tecnológicos que permitan estudiar VNC y expresión genética en la misma célula individual.

Referencia:

McConnell M.J., Lindberg M.R., Brennand K.J., Piper J.C., Voet T., Cowing-Zitron C., Shumilina S., Lasken R.S., Vermeesch J.R. & Hall I.M. & (2013). Mosaic Copy Number Variation in Human Neurons, Science, 342 (6158) 632-637. DOI: 10.1126/science.1243472

Es hielo abrasador, es fuego helado

Es hielo abrasador, es fuego helado,
es herida, que duele y no se siente,
es un soñado bien, un mal presente,
es un breve descanso muy cansado.

Es un descuido, que nos da cuidado,
un cobarde, con nombre de valiente,
un andar solitario entre la gente,
un amar solamente ser amado.

Es una libertad encarcelada,
que dura hasta el postrero paroxismo,
enfermedad que crece si es curada.

Éste es el niño Amor, éste es tu abismo:
mirad cuál amistad tendrá con nada,
el que en todo es contrario de sí mismo.

Este texto es un soneto de Francisco de Quevedo. En lo que solemos llamar “cultura” un comentario del mismo podría ser algo tal que así. Habrá quien, leyendo esto, alabe la capacidad analítica del comentarista y su conocimiento de la teoría literaria. Sin embargo, la cultura científica aporta otra dimensión al poema que no le resta un ápice de su belleza formal y sí pone en valor la agudeza de su autor. Algo que hoy día lamentablemente sólo es valorado por unos pocos. En lo que sigue vamos a intentar explicar en qué consiste esa otra dimensión.

Explicando el enamoramiento

Cupido, el niño arquero y enredante al que el poema se refiere como niño Amor, se supone que dispara flechas que hacen que la gente se enamore; pero hay poca evidencia científica de que esto sea así. Platón, en su línea, proponía una explicación muy bonita sobre la pérdida de la “otra mitad” que todavía atormenta a muchos adolescentes, y a otros que no lo son tanto, en forma de media naranja ideal; pero este argumento no pasa la revisión por pares. Otra posibilidad es recurrir a pociones al estilo de Tristán e Isolda, pero que nadie espere más resultados de este remedio que de los adivinos de la tele. Hasta aquí, las letras.

El hecho cierto es que el enamoramiento y sus síntomas, que Quevedo describe magistralmente, existen. Los antropólogos han llegado a la conclusión de que es una constante universal (o casi, siempre hay algo por comprobar): no existe cultura humana conocida en el planeta que no sepa de primera mano lo que es el enamoramiento.

Entonces, si es universal, debe existir una base biológica para él. En otras palabras, no puede ser simplemente una tradición cultural como el fútbol o los tatuajes. Habrá que echar un vistazo pues, sin ánimo de ser exhaustivos, a la acción de genes, neuronas y hormonas si queremos empezar a comprender el síndrome de enajenación mental transitoria al que se refiere Quevedo y que llamamos enamoramiento.

Casanovas y Marcillas

En este punto, y antes de seguir adelante, conviene dejar claro un aspecto importante. En lo que sigue se habla de apareamiento y de enamoramiento indistintamente, porque el enamoramiento no es más que la vestidura con la disfrazamos el apareamiento. Como apuntábamos más arriba, el enamoramiento es una alteración mental (una enajenación) que dura un tiempo (transitoria) que idealiza al otro, rebaja el riesgo percibido y favorece, en última instancia, la procreación.

Todos conocemos especies en las que las parejas se forman para toda la vida de los individuos y otras en las que la promiscuidad es la regla. Los humanos oscilamos entre el “amor cortés” (platónico) de Dante por Beatriz (en la imagen) y todo lo contrario. Esta “elección”, ¿es algo espiritual, platónico, trascendente o es biológico, genético?

Naturalmente, si hay un fenómeno biológico que se encuentra entre la inmensa mayoría de los individuos de una especie lo que cabe pensar es que esté predeterminado de una forma o de otra en los genes. El problema con el enamoramiento es que es un fenómeno complejo, muy probablemente controlado por interacciones entre muchos productos genéticos distintos. Esto dificulta mucho su estudio como ocurre con el alzhéimer o las dolencias cardíacas. Si, además, por razones éticas muy comprensibles, no se pueden hacer experimentos con humanos, la cosa se complica.

Gracias a la teoría de la evolución, sabemos que estamos relacionados genéticamente con muchas especies, con la que compartimos mucho más que un antepasado común. Esto permite que los estudios genéticos en animales, si bien no pueden responder a cuestiones humanas complicadas, sí den respuesta a preguntas más simples.

Así, por ejemplo, existen dos especies relacionadas de ratones de campo que viven en Norteamérica: una es monógama y vive en la pradera (Microtus ochrogaster) y la otra es promiscua y vive en los montes (Microtus montanus). Un estudio descubrió un gen en los de la pradera que estaba sospechosamente ausente entre los montaraces. Los investigadores insertaron el gen en cuestión en los machos de las especie de montaña y esta simple manipulación convirtió a los que tenían que haber sido Giacomo Casanova en DiegoMarcilla. Un indicio de que lo que pensamos que es elección propia de esa persona ideal(izada), esto es, la monogamia total o la poligamia como monogamia en serie, no sería más que predisposición genética.

Loco de amor

Pero si el enamoramiento es, como decimos, una enajenación mental transitoria, toda la influencia genética tendrá su correlato en el encéfalo. Veamos qué encontramos.

Un grupo de investigadores se dispuso a descubrir cuáles eran las manifestaciones neurológicas de los primeros estadios del amor romántico. Básicamente, lo que querían descubrir era si el enamoramiento es una emoción fundamental como el miedo o si está producida por bucles de retroalimentación del sistema de recompensa del encéfalo de la misma forma que funciona la adicción a la cocaína.

Su conclusión es que hay una serie de regiones encefálicas que parecen estar involucradas en los sentimientos románticos. Específicamente registraron la activación del mesencéfalo ventral derecho, alrededor del llamado área tegmental ventral y el cuerpo dorsal y la cola del núcleo caudado. Todas estas regiones no están relacionadas con instintos y emociones primitivos como el miedo, sino que están ligadas al sistema de recompensa que hace que nos volvamos adictos a las drogas.

Cuando ponemos estos resultados en contexto se llega a la conclusión de que el enamoramiento es fundamentalmente un sistema de recompensa, que conduce a varias emociones, más que una emoción específica. Es muy característico que no se pueda ligar una expresión facial de forma inequívoca a estar enamorado. Además las primeras etapas del enamoramiento, cuando éste es más intenso, difieren tanto de la atracción sexual como del desarrollo del afecto característicos de las fases posteriores de la relación, que activan áreas diferentes del encéfalo.

¿Y qué pasa si la cosa sale mal?¿Y si no eres correspondido o te abandonan?

Cuando se mira una foto de alguien que te acaba de abandonar suceden muchas cosas en el encéfalo, incluyendo la activación de regiones habitualmente asociadas al dolor físico, a comportamientos compulsivos-obsesivos, al control de la ira y áreas que se activan cuando elucubramos sobre lo que otro está pensando. No sólo eso, en vez de desactivarse las acciones del amor romántico, parece como si se activaran aún más: el enamoramiento se exacerba por el rechazo.

Moléculas enamoradas

Muchas veces se suele hablar de que el enamoramiento es química. Efectivamente, muchas de los circuitos involucrados en el amor romántico incluyen a una hormona que también es un neurotransmisor, la dopamina. Pero este no es el único compuesto involucrado en el enamoramiento.

Al igual que los pacientes con comportamientos obsesivos-compulsivos los enamorados presentan unos niveles anormalmente bajos de serotonina en sangre, lo que se correlaciona bastante bien con la obsesión con el objeto del enamoramiento.

También se han detectado cambios en los niveles de cortisol, hormona estimulante del folículo y testosterona. Algunos de estos cambios dependen del sexo del sujeto. Por ejemplo, la testosterona aumenta en las mujeres enamoradas y disminuye en los varones. Pero lo mejor viene cuando los enamorados que se han jurado amor eterno vuelven a medir sus niveles hormonales 12 meses después, aunque la relación se mantenga: las diferencias hormonales han desparecido completamente. Esto es, desde el punto de vista endocrino, una pareja que sobrevive a la fase de enamoramiento (recordemos que es una enajenación mental transitoria) lo hace en base a fundamentos bioquímicos diferentes: después de doce meses la química desaparece, sólo para ser sustituida por otra, en la que por ejemplo, interviene la oxitocina.

Quevedo etólogo

Vemos pues que el elegir a un sólo objeto de nuestra obsesión amorosa tiene una base genética, neurológica y fundamentalmente química y que todo ello se manifiesta en un comportamiento similar al del adicto a una droga.

Prueba ahora a leer el soneto del inicio pensando que está dedicado a la heroína. Apreciarás mucho mejor el genio de Quevedo y verás, quizás, que un comentario literario estándar puede quedarse muy corto.

Esta entrada es una participación de Experientia docet en el III Carnaval de Humanidades que organiza El cuaderno de Calpurnia Tate y en la XXI Edición del carnaval de Química que acoge Pero esa es otra historia y debe ser contada en otra ocasión

La geometría del hombre gordo.

Robert se sobresaltó con el timbre del teléfono a pesar de llevar esperando casi media hora desde que solicitase la conferencia.

• Profesor, el profesor...eerr...Johnny, al habla

Robert pasó por alto la falta de protocolo de su secretaria. Nadie se sentía a gusto con el apellido de Johnny.

• Johnny, aquí Robert...Sí,sí, todos bien. John, deja lo que estés haciendo y vente para aquí. Te necesitamos....Sí...Sí...Si no fuese urgente y de extrema importancia no te lo pediría de esta manera....Eso no puedo prometértelo...Sabes que no puedo darte más información por teléfono...De acuerdo, será solo una consulta para resolver este problema concreto. Estate tranquilo, sé como trabajas. Tendrás lo que necesites....Sí, ¡ja, ja! Tendrás un documento con el problema planteado y todos los condicionantes esperándote....Bien, sí, ¡ja,ja! Te veo dentro de tres días...Ah, y Johnny, ¡köszönöm!

El buen humor de la conversación se disipó pronto. Robert estaba en un callejón sin salida y recurrir a Johnny era su as en la manga. Su único as. Si Johnny no encontraba una solución, y pronto, todo el trabajo que estaban haciendo sería un auténtico desperdicio de talento, dinero y tiempo. Sobre todo de precioso tiempo.

Sabía que Johnny estaba al tanto del Proyecto en líneas muy generales, pero no de los últimos desarrollos ni de los condicionantes no puramente técnicos, así que se dispuso a prepararle un pequeño informe, suficientemente exhaustivo, para que se ubicase rápidamente tanto él dentro del Proyecto, como el problema en el contexto del desarrollo.

Informe de situación

ALTO SECRETO

Nos falta uranio apropiado 

Tenemos localizados cuatro depósitos importantes de mineral de uranio: Colorado, norte de Canadá, Joachimstahl y el Congo Belga. Todos menos Joachimstahl están en manos aliadas. Un estudio que realizamos en 1942 afirmaba que había suficientes cantidades de uranio para satisfacer las necesidades del proyecto. Pero esto no es así por motivos técnicos. Paso a ponerte en antecedentes. 

A comienzos del siglo pasado el mineral de uranio se recuperaba como subproducto en minas de Sajonia, Bohemia y Cornualles. La primera extracción específica de menas radioactivas tuvo lugar en Jáchymov, que los nazis llaman por su nombre alemán, Joachimthal, un lugar conocido por su minería de la plata. Curie usó pecblenda de Jáchymov para aislar el radio que, como ahora sabemos, es un producto de la desintegración del uranio. 

La extracción se produce en estos lugares por el contenido en radio. Como seguramente sabes el radio contenido en las menas de uranio se usa para hacer pintura luminosa para los diales de los relojes y otros instrumentos. El uranio es un subproducto que se viene usando como pigmento amarillo. 

En los Estados Unidos la primera mena de radio/uranio fue descubierta en 1871 en una mina de oro cerca de Central City, en Colorado. Sin embargo la mayor parte se produce en la meseta del Colorado, entre Utah y Colorado, asociada a la extracción de vanadio. Aquí compramos oficialmente vanadio, pero pedimos que no lo purifiquen. Nosotros separamos después el mineral de uranio. No es un sistema muy rentable. Las concentraciones de uranio son bajas. 

Otra fuente de suministro es Port Radium, cerca del lago Gran Oso, en Canadá, donde Eldorado Mining and Refining Limited tiene grandes cantidades de residuos como consecuencia de su extracción de radio. 

Estos minerales de uranio se encuentran en rocas sedimentarias, por lo que no tienen mucho rendimiento para nosotros. 

Desde el punto de vista del rendimiento es mucho más interesante un depósito precámbrico que hay en Katanga, en el Congo Belga, descubierto en 1913, que explota la Union Minière du Haut Katanga. Nuestros amigos ingleses nos han tenido que echar una mano para conseguir que reabrieran la mina, que estaba inundada, y comenzasen a suministrarnos. 

Pero si obtener uranio nos está costando trabajo, obtener el que nos interesa mucho más. El uranio consiste en un 99,3% de uranio-238 y un 0,7% de uranio-235, pero sólo este es fisible. Ambos isótopos son químicamente idénticos y tenemos que separar el U-235 del U-238. En Oak Ridge y aquí nos hemos devanado los sesos ideando métodos de separación. 

El método más obvio, la centrifugadora, falló desde el primer momento. Ahora estamos usando separación electromagnética, difusión gaseosa y difusión térmica. A Groves se le ocurrió la idea de que el producto de una planta fuese la materia prima de otra, por lo que te puedes hacer una idea de la productividad. Tras todos estos años y esfuerzos no tenemos ni 50 kg. Con estas limitaciones no podemos ni plantearnos hacer pruebas.

La alternativa

Nos planteamos entonces aprovechar la disponibilidad de U-238 para obtener plutonio-239 que también es fisible. En un reactor nuclear bombardeamos uranio natural con neutrones. El U-238 se transmuta en U-239, que se desintegra rápidamente, primero en Np-239 y después a Pu-239. De supervisar todo esto se están encargando Fermi y Compton en un juguetito que se han construido en Oak Ridge al que llaman reactor de grafito X-10.

El problema es que sólo se transforma una pequeña cantidad de U-238, por lo que tenemos que separar el Pu-239 químicamente del uranio que no ha reaccionado, de las impurezas iniciales y de otros productos de fisión. De esto se han encargado Seaborg y Thomson con un proceso que llaman del fosfato de bismuto (otro dolor de cabeza que no viene al caso que te cuente ahora). Lo que hacen es jugar con los estados de oxidación del plutonio +4 y +6 en disoluciones de fosfato de bismuto. En las condiciones en las que el estado es +4 el plutonio precipita; en las que es +6 se queda en disolución y todo lo demás precipita. Ya te haces una composición de lugar.

Todo este trabajo con el plutonio se basaba en las propiedades que habíamos estudiado con plutonio-239 fabricado en un ciclotrón. Este Pu-239 era extremadamente puro y sólo lo pudimos crear en cantidades muy pequeñas. Cuando recibimos el primer envío desde Oak Ridge Segrè se dio cuenta de que allí había más Pu-240 del deseable, con lo que teníamos un 500% más de riesgo de fisión espontánea que con el Pu-239 puro del ciclotrón. Cuando se lo comento a Seaborg, va y me recuerda un informe que hizo hace más de un año en el que predecía que el Pu-239 puede absorber un neutrón y convertirse en Pu-240. Que él, desde el punto de vista químico, se lava las manos: si separar U-235 del U-238 era dificilísimo, separar Pu-239 del Pu-240 es prácticamente imposible.

En el dispositivo que tenemos diseñado para el U-235, que es una especie de tubo de cañón, tenemos separadas masas de material fisible que en el momento de activación son empujadas la una contra la otra por explosivos convencionales. Pero esto no lo podemos hacer con el plutonio, porque en cada trozo se podría perder suficiente energía como para dispersar la masa crítica con sólo que se desintegrase un poco de plutonio.

El problema

Necesitábamos un diseño alternativo. Neddermeyer propuso el de la implosión que, después de estudiarlo concienzudamente, nos parece viable y, a decir verdad, nuestra única esperanza de ser capaces de producir más de un dispositivo. En este método usamos explosivos para compactar una estructura subcrítica de material fisible en una forma más pequeña y densa. Cuando los átomos fisibles están empaquetados más densamente el ratio de captura neutrónica aumenta y la masa pasa a ser masa crítica. Como, en el caso que nos plantemos, el Pu-239 tiene que desplazarse un trayecto muy corto dentro del dispositivo y se mantiene a baja densidad, disminuimos la probabilidad de que se produzcan las pérdidas fatales que origina el otro método.

Las investigaciones de Neddermeyer apuntan a que vamos en la buena dirección. Pero las dificultades teóricas e ingenieriles son mucho más complejas de lo que anticipamos. Estamos colapsados. Adjuntos encontrarás los informes de Neddermeyer y los datos que puedas necesitar.

Post scriptum:

Prefiero ponerte aquí por su importancia una pequeña nota sobre normas que sí debes memorizar y cumplir a rajatabla. Las otras te las adjunto y son las habituales de seguridad en instalaciones militares de alto secreto que ya conoces.

Higiene en las instalaciones

Debes evitar todo contacto con el material fisible o sus contenedores. Debes usar bata, guantes y mascarilla si entras en el laboratorio. Se ha detectado en trabajadoras de empresas de relojería que pintan con radio muchos casos de cáncer. Muller publicó en 1927 que la radiación produce mutaciones genéticas. Además puede quemar la piel con facilidad. Las dosis altas de radiación son incompatibles con la vida.

• Estás seguro, Robert, ¿un matemático?
• Seguro, Groves. Si Johnny no lo resuelve, no lo resuelve nadie.

Hacía sólo dos horas de esa conversación y Robert la rememoraba, nervioso, mientras esperaba en la estación. Nunca antes había dependido tanto su carrera de otra persona.

Johnny bajó del tren con su traje de tres piezas impecable más propio para uno de los típicos tés de Princeton, a pesar de venir al desierto de Nuevo México. Tras los saludos habituales fueron directamente al grano. Johnny leyó el informe en el coche y ojeó los documentos adjuntos durante media hora. Después se quedó mirando el paisaje en silencio. Silencio que Robert respetaba; sabía que Johnny estaba pensando. Cuando ya divisaban las cercas del complejo Johnny habló:

• Necesitaré un sitio tranquilo en el que trabajar. Donde nada ni nadie me moleste. Y necesitaré a las dos mejores computadoras, y por mejores entiendo que hagan sus cálculos bien a la primera, con rapidez y pulcritud.
• Del lugar no te preocupes. Te he reservado un pequeño bungalow en el extremo de la base donde no te molestará nadie, yo me encargo de eso. Respecto a las computadoras le pediré a Feynman que las seleccione.
• ¿El chico de Bethe? Bien.
• Oye, Johnny, ¿por qué dos?
• Porque existe la posibilidad de que genere ecuaciones al doble de velocidad de lo que una computadora competente pueda calcular. Y no pienso pasar mi tiempo aquí esperando a que alguien termine de sumar.
• Ya veo. ¿Cuando quieres empezar?
• Ya he empezado. Estoy convencido de que el problema es básicamente geométrico.

La noticia de que Johnny estaba en las instalaciones corrió como la pólvora. Robert tuvo que dar órdenes estrictas para que nadie se acercarse a saludarle, por muy amigo, compatriota o colega que fuese.

La luz en el bungalow de Johnny no se apagó esa primera noche hasta bien entrada la madrugada. Había mandado recado de que no necesitaría a las computadoras hasta las 7 de la mañana. A las 12 del día siguiente pidieron unos sándwiches de la cantina. A las 9 de la noche las computadoras, visiblemente agotadas, regresaron a sus habitaciones del pabellón de mujeres. Johnny seguía despierto a las 2 de la madrugada. Los guardas lo veían pasear arriba y abajo en el saloncito del bungalow estudiando lo que parecían ser los mismos papeles una y otra vez.

• Profesor, eeer...Johnny está aquí.
• Gracias, Anne. Pasa, pasa, Johnny. ¿Necesitas alguna cosa? Siéntate.
• Sí, un coche que me lleve a la estación. Tal y como te dije es un problema puramente geométrico. Aquí tienes el resultado.
• Pero...
• Está más que comprobado. Funcionará. Sólo tienes que encontrar los explosivos de velocidades adecuadas. Kistiakowski es mejor que yo en eso. Dale este papel, él sabrá lo que tiene que hacer. Aquí tienes los cálculos y aquí mis conclusiones. Tu tubo de cañón se ha convertido en un hombre gordo, me temo. Léelas que me voy a casa, no aguanto el desierto.

El documento no podía ser más breve.

Conclusiones

No sólo estoy de acuerdo con que la implosión reduce el riesgo de predetonación, sino que además considero que hará un mejor uso del material fisible disponible.

Muchos de los problemas que Neddermeyer se ha encontrado surgen de usar una configuración cilíndrica. En documentos adjuntos encontrarás la demostración de que la geometría esférica es la óptima.

Recomiendo el uso de lentes explosivas para configurar una onda de choque implosiva que garantice una geometría esférica. Estas lentes explosivas están constituidas por explosivos de distinta velocidad, rápidos y lentos, cuya onda expansiva se combina hacia dentro para obtener la geometría buscada. Los parámetros a buscar experimentalmente están dentro de los rangos que te especifico en el documento adjunto.

Es muy probable que la configuración óptima, dependiendo de los explosivos disponibles y sus características, esté constituida por 20 hexágonos y 12 pentágonos alrededor del núcleo esférico de material fisible, según este esquema:

                                           

• ¿Están claras?
• Diáfanas.
• Pues me voy. ¿Está el coche?
• No vas a ver a los muchachos. Están deseando saludarte.
• No, son demasiados. Ya he charlado un rato esta mañana con Ulam y Feynman y ya es suficiente para mí. Hasta nos han hecho una foto. Sólo diles que von Neumann estuvo aquí. Ellos entenderán.

                                                                       

Pasados los años Robert conservaba una copia de aquella foto. Representaba para él el momento cumbre del proyecto antes de la prueba, cuando supo que lo lograrían: en la foto aparecían sus muchachos agotados después de meses dando lo mejor de sí mismos y un genio venido de otro mundo que solucionaba con matemáticas lo que aquellos físicos y químicos brillantes metidos a ingenieros no alcanzaban.

Esta entrada es la modesta respuesta de Experientia docet al reto de redactar un texto con la capacidad de participar en 7 carnavales (matemáticas, física, química, biología, geología, tecnología y humanidades).

A efectos prácticos esta entrada es una participación de Experientia docet en la XVIII Edición del Carnaval de Química (en XdCiencia), en la XXXV Edición del Carnaval de la Física (en Últimas noticias del cosmos) y en la 3,1415926 del Carnaval de Matemáticas (en Series divergentes).

¿Y si la evolución no fuese oportunista?

En un artículo publicado en Science Stuart Newman, del New York Medical College (EE.UU.) propone un modelo alternativo a uno de los mecanismos de la evolución, en concreto a que una mutación aleatoria y fortuita se conserva si  las ventajas funcionales del cambio aumentan las probabilidades de supervivencia/reproducción. Newman propone que el origen de los motivos estructurales de las morfologías animales era predecible, y sólo relativamente repentino, siendo el periodo primitivo de la evolución el que habría favorecido esas transformaciones morfológicas.

Cuando pensamos en la evolución damos por sentado que actúa de forma oportunista, a pequeños pasos, con cada cambio persistiendo sólo si aporta ventajas funcionales. La hipótesis que elabora Newman elimina este oportunismo y para crearla se basa en descubrimientos genéticos recientes sobre los ancestros unicelulares de los animales y, lo que puede resultar llamativo, en la física a mesoescala de algunos materiales  (quédate con esta expresión aparentemente extraña, en un momento descubriremos de qué se trata).

Los cuerpos de los animales y los embriones que los generan exhiben una serie de “motivos morfológicos” recurrentes que, a la vista de las pruebas del registro fósil, aparecieron por primera vez hace más de quinientos millones de años. Durante el desarrollo embrionario de los animales actuales, las células se disponen en tejidos que tienen capas que no se mezclan y cavidades interiores. Los embriones contienen disposiciones de tipos celulares que forman patrones con los que terminan formando segmentos, exoesqueletos o vasos sanguíneos. El desarrollo de los cuerpos continúa doblando, alargando y extendiendo apéndices y, en algunas especies, generando endoesqueletos con elementos repetitivos (como por ejemplo la mano humana).

Según Newman estas pautas del desarrollo son sorprendentemente similares a las formas que toman unas sustancias condensadas, químicamente activas, y claramente inertes, llamadas materiales viscoelásticos (pueden sonarte por su uso en colchones) cuando se someten a determinadas condiciones físicas, si bien los mecanismos que generan los motivos estructurales en los embriones serían mucho más complejos. Estos materiales viscoelásticos presentan estas características a escalas que son mayores que las de una sola célula, por tanto, según Newman, los ancestros de los animales actuales habrían adquirido sus formas cuando organismos unicelulares vinieron a residir en agrupaciones pluricelulares en las que los procesos físicos que afectan a la materia en general a esta nueva escala entraron en acción.

Los progenitores unicelulares habrían contenido los genes para el desarrollo genético con el que los animales actuales organizan el desarrollo embrionario, pero los habrían usado para funciones unicelulares. Cuando se formaron las agrupaciones pluricelulares estos genes precisamente habrían sido los que habrían generado los productos que habrían afrontado los efectos físicos a mesoescala que en última instancia habrían producido los motivos característicos. Y dado que no todas las agrupaciones ancestrales contenían los mismos genes, habrían aparecido distintas morfologías en paralelo, dando lugar a los distintos filos (phyla) animales.

Según Newman esta nueva perspectiva aportaría interpretaciones sencillas y “naturales” a aspectos chocantes de la evolución primitiva de los animales, incluyendo el aumento “explosivo” de formas corporales complejas hace entre 540 y 640 millones de años y la incapacidad de añadir nuevos motivos desde entonces. El modelo también justificaría el uso conservado del mismo conjunto de genes para orquestar el desarrollo en todos los filos morfológicamente diversos y el “reloj de arena” embriológico de la biología del desarrollo comparada: la observación de que las especies de un filo pueden tener trayectorias drásticamente diferentes durante la embriogénesis temprana (p. ej. ranas y ratones), pero terminan tendiendo “distribuciones generales del cuerpo” muy similares.

Referencia:

Newman, S. (2012). Physico-Genetic Determinants in the Evolution of Development Science, 338 (6104), 217-219 DOI: 10.1126/science.1222003

Receptores nucleares y formación de recuerdos a largo plazo.

Foto de Nick Brandt

¿Cómo se forman los recuerdos a largo plazo?¿Cómo se consolida la memoria?¿Cómo pasa lo que vivimos en un momento a ser un recuerdo imborrable? Se sabe que el tiempo de consolidación de los recuerdos depende de la transcripción de determinados proteínas. Ahora, un grupo de investigadores encabezado por Joshua Hawk, de la Universidad de Pensilvania, ha puesto de manifiesto que una familia de factores de transcripción llamada Nr4a es clave en la formación de la memoria a largo plazo y ha detectado posibles dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de nuevos fármacos que la mejoren. El estudio se publica en el Journal of Clinical Investigation.

La investigación se centró en un grupo de proteínas conocidas como receptores nucleares, que se sabe que están implicadas en la regulación de varias funciones biológicas, incluida la formación de la memoria. Los receptores nucleares son una clase de factores de transcripción, esto es, proteínas que pueden unirse al ADN y regular la actividad de otros genes. Su papel regulador podría ser significativo en la formación de la memoria, ya que se requiere transcripción genética para convertir los recuerdos a corto plazo en perdurables mediante el refuerzo de las sinapsis, las conexiones interneuronales.

Para identificar el papel de este tipo de factores de transcripción en la formación de recuerdos, el equipo de investigación entrenó ratones usando un método estándar para crear recuerdos de lugares y acontecimientos, en el que los animales aprenden a asociar un contexto concreto o un tono determinado con una experiencia específica. Las asociaciones con un lugar o contexto se cree que se almacenan en el hipocampo, mientras que los recuerdos asociados con una señal (tono) lo harían en la amígdala.

Durante las 24 horas siguientes tras el entrenamiento inicial de los ratones, los investigadores comprobaron los patrones de expresión de los genes correspondientes a los 49 receptores nucleares. Encontraron que 13 presentaban un incremento en la expresión en el hipocampo en las primeras dos horas después del entrenamiento. Dentro de este grupo están los tres miembros de una familia de receptores nucleares llamada Nr4a. Se sabía que los genes Nr4a incrementan la expresión tras el uso de un tipo de fármacos para la mejora de la memoria conocidos como inhibidores de la histona deacetilasa (IHDA).

A continuación los investigadores crearon ratones transgénicos en los que bloquearon selectivamente la actividad de los genes Nr4a en diferentes áreas cerebrales. Tras el entrenamiento y comprobación posterior, Hawk et al. encontraron que estos ratones transgénicos recordaban peor la localización (recuerdos en el hipocampo) que los ratones normales. Por el contrario la respuesta a la señal aprendida (recuerdos en la amígdala) se mantenía al mismo nivel que la de los ratones normales.

Quizás convenga en este punto hacer una pequeña digresión. Si los ratones transgénicos tenían problemas de contextualización eso quiere decir que había algo en el hipocampo que no funcionaba correctamente. Es el tipo de problema cognitivo que se encuentra en el Alzheimer y en algunos tipos de esquizofrenia. Al igual que en estos casos, los ratones transgénicos no tenían problemas con la memoria a corto plazo.

Una forma de confirmar el papel de los genes Nr4a en la formación de los recuerdos a largo plazo es mediante el uso de IHDA. El uso de este fármaco no supuso mejora alguna en los déficits de los ratones transgénicos, lo que sugiere que los IHDA actúan sobre los Nr4a para mejorar la memoria a largo plazo.

Los investigadores también buscaron moléculas que actúen aguas abajo de los Nr4a y que pudieran ser parte de la cascada de señales mediante la que estos receptores nucleares contribuyen a la formación de los recuerdos a largo plazo. Encontraron dos genes, Fosl2 y Bdnf1, que parecen ser dianas de los Nr4a y que también incrementan su expresión tras el tratamiento con IHDA.

Los tratamientos para la esquizofrenia, la depresión y otros trastornos neurológicos actúan generalmente a nivel de neurotransmisores, por lo que terminan teniendo efectos no deseables en otros sistemas. Uno de los puntos importantes de este trabajo, aparte de nuestra mejor comprensión del mecanismo de formación de recuerdos a largo plazo, es la identificación de posibles dianas terapéuticas específicas, como los genes Fosl2 y Bdnf1, que permitirían el desarrollo de fármacos más eficaces y con menos efectos secundarios.

Esta entrada es una participación de Experientia docet en la XVI Edición del Carnaval de Biología que acoge El blog falsable.

Referencia:

Joshua D. Hawk, Angie L. Bookout, Shane G. Poplawski, Morgan Bridi, Allison J. Rao, Michael E. Sulewski, Brian T. Kroener, David J. Manglesdorf, & Ted Abel (2012). NR4A nuclear receptors support memory enhancement by histone deacetylase inhibitors J Clin Invest. : 10.1172/JCI64145

Al menos un 4% adicional del genoma tiene selección estabilizadora en humanos.

¿Qué nos diferencia a los humanos modernos de otras especies? Parece una pregunta un poco estúpida, por lo evidente que puede parecer la respuesta. Sin embargo, si preguntamos ¿qué parte del genoma humano es exclusiva y característicamente humana? La respuesta ya no es tan obvia. El 5% del genoma humano se conserva entre especies; un 4% adicional, al menos, estaría sometido a una selección específica de la especie. 

Al resultado anterior es al que han llegado Lucas Ward y Manolis Kellis, ambos del Instituto de Tecnología de Massachusetts (EE.UU.), en un artículo aparecido en Science. Los dos investigadores usaron datos de ENCODE para identificar partes del genoma que realmente hace cosas y datos del Proyecto 1000 Genomas, que ha estudiado variaciones en el genoma humano en cientos de personas, para descubrir cuantos de estos elementos funcionales varían de persona a persona. En concreto se fijaron en señales que indiquen que la selección natural está manteniendo un elemento. La lógica es simple: si algo es evolutivamente importante entonces las variaciones aleatorias en su secuencia de ADN serán eliminadas lentamente de la población, manteniéndolo funcional en un proceso conocido como selección estabilizadora.

Los investigadores encontraron que, además del 5% de ADN humano que se conserva entre especies de mamíferos, existe otra porción substancialmente mayor que es bioquímicamente activa. Sin embargo, al menos un 4% adicional del ADN humano parece que es característicamente humano en el sentido de que está sujeto a selección estabilizadora en humanos pero no en otros mamíferos. Mucho de este ADN característico está implicado en regular la actividad de los genes, por ejemplo, controlando cuánto se produce de una proteína en vez de alterar la naturaleza de la proteína misma.

Este hallazgo está en sintonía con la hipótesis más aceptada actualmente de que el cambio evolutivo está más relacionado con los elementos reguladores más que con la estructura de proteínas. Los investigadores también encontraron que segmentos largos no codificantes que no se conservan en otros mamíferos están de hecho muy constreñidos en su evolución, lo que sugiere que tendrían funciones específicamente humanas.

Algunas de las áreas identificadas como concretamente humanas son la regulación de los conos de la retina (que nos permiten ver en color) y la regulación del crecimiento de las células nerviosas. Estos procesos evolucionaron rápidamente en los ancestros primates del Homo sapiens pero ahora están sometidos a una fuerte selección estabilizadora para mantener sus funciones beneficiosas.

Independientemente de estos primeros resultados, los autores han creado un poderosa herramienta para investigar en detalle los que nos hace humanos a los humanos.

Esta entrada es una participación de Experientia docet en la XVI Edición del Carnaval de Biología que alberga El blog falsable.

Referencia:

Ward LD, & Kellis M (2012). Evidence of Abundant Purifying Selection in Humans for Recently Acquired Regulatory Functions. Science (New York, N.Y.) PMID: 22956687

Juan Enríquez: ¿Serán nuestros hijos de una especie diferente?

Esta TEDTalk de Juan Enríquez no te dejará indiferente. Desde el Big Bang un rápido recorrido hasta el presente y una excursión a lo que puede traernos el futuro más inmediato: ¿te imaginas poder descargar tus recuerdos personales y transferirlos a otro cuerpo?¿Y si este cuerpo lo hubieses construido a partir de células de tu piel?¿Está evolucionando nuestro cerebro delante de nuestros ojos? Lo que la investigación en biología sintética, genética y neurociencia nos puede ofrecer a la vuelta de unos pocos años implica también multitud de preguntas con grandes implicaciones éticas, morales, psicológicas y políticas. Y una de ellas es: ¿Serán tus nietos de una especie diferente a la tuya?

Lamentablemente no está en español aún, pero sí está subtitulada en inglés y Enríquez lleva un ritmo fácil en una charla que te recomiendo hagas un esfuerzo por seguir.

Epigenética y cáncer

Chomatin Research de Michael Garfield

En última instancia todos los tipos de cáncer tienen un origen genético. En algunos casos se trata de una predisposición genética que se pasa de padres a hijos. En otros es el resultado de la exposición a un agente externo como el humo del tabaco (no hace falta ser fumador, respirarlo pasivamente tiene el mismo efecto) o la radiactividad. Y, a veces, es una lotería: un trozo de ADN que se copia mal durante la mitosis celular.

El que todos los cánceres tienen una base genética se sabe desde los años ochenta, sin embargo traducir este conocimiento en medicina es extremadamente difícil. De momento nadie sabe cómo reparar el ADN directamente. Lo que se trata más bien es de descubrir cuáles son las consecuencias bioquímicas del daño genético y buscar una forma de lidiar con éstas. Y a esto se dedican los investigadores para cada tipo de cáncer específico, salvo que aparezca otro gran descubrimiento que indique que existe alguna pauta común más allá de que todos comparten unos genes rotos. Y parece (subrayamos parece) que esa pauta está emergiendo.

Esa pauta sería que muchos de los genes cuya rotura desemboca en cáncer están implicados en un tipo de regulación genética llamada epigenética. La epigenética consiste en la regulación de la expresión de los genes, una especie de interruptor de encendido-apagado, mediante la adición de grupos metilo o acetilo bien al ADN propiamente dicho, bien a las proteínas que dan soporte al ADN en los cromosomas. La naturaleza de estas reacciones implica que en los procesos epigenéticos se puede intervenir químicamente de una forma que no es posible en las mutaciones genéticas. En otras palabras, se pueden tratar con fármacos. 

El pasado 1 de abril tuvo lugar un interesante simposio de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) en el que se trató precisamente de la cromatina y el epigenoma como dianas terapéuticas.

Dashyant Dhanak, de GlaxoSmithKline, presentó el trabajo de su grupo de investigación sobre el desarrollo de una sustancia que inhiba la actividad de un enzima llamado EZH2. Este enzima se une a los grupos metilo de las proteínas llamadas histonas que son parte del envoltorio cromosómico. Muchos linfomas (cánceres del sistema inmune) tienen como causa mutaciones que hacen que EZH2 se vuelva hiperactiva. Esta hiperactividad metila las histonas más de lo que debieran y, por tanto, silencia los genes a los que envuelven, incluidos los llamados genes supresores de tumores cuya misión es parar el crecimiento celular incontrolado que causa el cáncer.

Cuando el grupo de Dhanak trató células de linfoma con un inhibidor llamado GSK2816126 encontró que la sobremetilación de las histonas disminuía drásticamente. Y cuando trataron tanto cultivos de células como animales de laboratorio con GSK2816126 hallaron que reducía la proliferación de células tumorales a la vez que, y esto es crítico, no tenía efecto aparente en las células normales vecinas.

James Bradner, del Instituto del Cáncer Dana-Farber (EE.UU.), describió una segunda aproximación epigenética al tratamiento del cáncer. Su grupo ha podido demostrar que una sustancia conocida como JQ1, que inhibe un regulador epigenético llamado BRD4, bloquea la actividad de un gen conocido como Myc. Myc codifica una proteína que es un factor de transcripción, esto es, otro componente del sistema de regulación del ADN. Este factor de transcripción en concreto participa en la expresión de alrededor del 15% de los genes humanos. No es de extrañar entonces que cuando no funcione bien se convierta en una de las causas más comunes de cáncer.

Ha habido muchos intentos de bloquear directamente la actividad de Myc, ninguno con éxito. El equipo de Bradner ha empleado una estrategia indirecta: bloquear un colaborador necesario, el BRD4. La comprobación se realizó con ratones que sufrían mieloma causado por la disfunción del Myc y que fueron tratados por JQ1. Y funcionó: JQ1 silenciaba los genes activados por Myc y ralentizaba la proliferación de las células del mieloma.

Si bien ni GSK2816126 ni JQ1 están listos para ser probados en humanos, ya existen otros fármacos epigenéticos en el mercado. Loa agentes demetilantes del ADN, en forma de azacitidina  y decitabina, se usan para tratar los síndromes mielodisplásicos, los precursores de la leucemia mieloide. También se comercializan inhibidores de la histona deacetilasa para tratar una enfermedad poco frecuente llamada linfoma de células T cutáneo.

Recientemente un grupo de investigadores encabezado por Rosalyn Juergens, de la Universidad Johns Hopkins (EE.UU.), ha demostrado que una combinación de entinostat, un inhibidor de la histona deacetilasa, y azacitidina ralentizaba el crecimiento del tumores en algunas personas con cáncer de pulmón avanzado. Este resultado es importante por dos razones. En primer lugar, es la primera vez que se emplean fármacos epigenéticos contra un tumor sólido (masa anormal de tejido sin quistes ni zonas líquidas), en vez de contra leucemias o linfomas; los tumores sólidos son más difíciles de tratar porque el principio activo tiene que penetrarlos.

Y en segundo, algunos de los participantes en el estudio de Juergens et al. que no respondieron significativamente a la prueba en sí después presentaron una reacción muy buena e inesperada a la quimioterapia estandarizada a la que fueron sometidos posteriormente. También es cierto que las muestras son muy pequeñas, y que este estudio es más indiciario que concluyente, como para poder lanzar las campanas al vuelo. Sin embargo, los autores especulan con la idea de que los fármacos epigenéticos alteraron las células tumorales de alguna forma que duró los suficiente como para que fuesen más sensibles a la quimioterapia estándar.

Y esto es bastante posible. A diferencia de otras formas de regulación genética (como la que controlan los factores de transcripción, por ejemplo) los cambios epigenéticos pasan a las células hijas y nietas durante la división celular hasta que se borran activamente. Una vez borrados no vuelven a aparecer. Podría ocurrir entonces que las terapias epigenéticas pudieran realizar cambios que pararían el crecimiento del cáncer sin tener que matar sus células.

Este podría ser el caso de GSK2816126. Si fuese así, estaríamos realmente ante una revolución conceptual, y la epigenética se pondría a la par que la genética en el análisis y el tratamiento del cáncer.

Referencia:

Juergens, R., Wrangle, J., Vendetti, F., Murphy, S., Zhao, M., Coleman, B., Sebree, R., Rodgers, K., Hooker, C., Franco, N., Lee, B., Tsai, S., Delgado, I., Rudek, M., Belinsky, S., Herman, J., Baylin, S., Brock, M., & Rudin, C. (2011). Combination Epigenetic Therapy Has Efficacy in Patients with Refractory Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Cancer Discovery, 1 (7), 598-607 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-11-0214

Yo soy yo y mi microbioma

Decía Ortega y Gasset en Meditaciones del Quijote: “Yo soy yo y mi circunstancia y si no la salvo a ella no me salvo yo”. Si hiciésemos una encuesta sobre qué es lo que define tu individualidad desde el punto de vista biológico una respuesta probablemente mayoritaria entre las personas cultas podría ser “mi genoma y su expresión regulada por el ambiente” y estaríamos en los términos expresados por Ortega en otro contexto. Pero ¿realmente la información genética que me define está sólo en mi genoma humano? Puede que esta visión sea demasiado simplista.

Un cuerpo humano realmente es un ecosistema en el que los microorganismos sobrepasan en número a las células humanas por un factor al menos de 10 a 1. Desde el punto de vista genético los números son aún más abrumadores: se estima que por cada gen humano hay 100 microbianos asociados a nuestro cuerpo. Cuando se consideran en conjunto todos estos microorganismos, se les conoce como el microbioma humano. Yo, por tanto, soy yo y mi microbioma.

En los últimos años muchos avances en la investigación, especialmente la metagenómica, están permitiendo aumentar nuestro conocimiento del microbioma. El objetivo último de mucha de esta investigación es descubrir cómo se relacionan las alteraciones en éste con enfermedades tan dispares como por ejemplo el asma y la obesidad, e incluso con la ansiedad, la depresión y el autismo. Estos hallazgos pueden tener implicaciones que trascienden las puramente biológicas o médicas; habrá quien las llame filosóficas, e incluyen consideraciones éticas pues afectan a lo que concebimos como “ser humano” y “persona” y a sus derechos.

Übermenschen

Si somos “información hereditaria + ambiente”, nuestra idea intuitiva es colocar al microbioma claramente en el segundo sumando. Sin embargo, una premisa fundamental de muchos investigadores del microbioma es que el genoma humano coevolucionó con los genomas de un número incontable de especies. Si el microbioma, a nivel de especie, coevolucionó con el genoma humano y, a nivel individual, es un componente único y permanente de la identidad biológica, entonces el microbioma debería ser considerado más como una parte de la “información hereditaria” que del “ambiente”.

Hay personas e instituciones que claman contra la manipulación genética de los seres humanos, esto es, contra la introducción de modificaciones en la información hereditaria que pudiesen ser pasadas a la descendencia, para las que la salvaguarda de una definición de hombre propia de la institución es la prioridad. A título de ejemplo puede verse el apartado III de la explicación que de la instrucción Dignitas personae de la Congregación para la doctrina de la fe vaticana hace la Conferencia Episcopal Española  , en el que se habla del patrimonio genético, y se condenan aquellas prácticas que creen “un nuevo tipo de hombre”:

En cuanto a la terapia génica, la Instrucción considera lícitas la intervención sobre células somáticas. No así en las células germinales en cuanto pueden variar el código genético de los descendientes arbitrariamente (n. 26). Respecto de la mención a las “finalidades aplicativas distintas del objetivo terapéutico” (n. 27), se refiere al uso de esta ingeniería genética para mejorar la raza o algunas cualidades somáticas como podría ser el tamaño del cerebro, la memoria, etc., que considera inmoral por ser “el intento de crear un nuevo tipo de hombre”.

Pero hay algo que no han considerado: ¿qué ocurre si realizamos cambios permanentes en el microbioma de recién nacidos o niños pequeños?¿Y si esos cambios pueden transmitirse a la descendencia?

Alteramos nuestra mezcla de genomas microbianos continuamente, ya sea por nuestra exposición a entornos diferentes o por cambios en nuestra dieta y, de forma significativa, cada vez que tomamos antibióticos. No se sabe en la actualidad hasta qué punto son permanentes estos cambios en el microbioma. No hay duda de que muchos cambios son temporales, tras los que el microbioma retorna a un estado bastante estable. Sin embargo, no está claro hasta qué punto el microbioma es estable a lo largo de la vida de una persona. Cada vez parece haber más consenso en que existe un momento crítico en los primeros años de vida en el que el microbioma se desarrolla inicialmente y gana un cierto grado de estabilidad.

Los recién nacidos salen del entorno estéril del útero y son inmediatamente colonizados por los microbios del entorno del bebé, empezando por los que pueblan el canal del parto o, en el caso de nacimiento por cesárea, la piel de la madre, lo que constituyen dos poblaciones microbianas muy diferentes. Sería, por tanto posible que, comenzando por la forma de nacimiento, la exposición o no en la primera infancia a ciertas comunidades microbianas pudiese ser importante para la salud futura. El desarrollo de asma, alergias y afecciones respiratorias en general podrían estar relacionadas con las condiciones de higiene en la infancia y, significativamente, con el abuso de antibióticos.

Si se confirmase que el microbioma adulto es relativamente estable, las manipulaciones microbiómicas durante la primera infancia podrían usarse para diseñar cambios permanentes que acompañarán al niño durante su vida. Existiría por tanto la posibilidad de que el microbioma del niño fuese “programable” para una salud óptima u otros rasgos que podrían interpretarse como “un nuevo tipo de hombre”.

Gran Hermano

Pero la estabilidad en el tiempo del microbioma individual también tiene otros usos. Por ejemplo, como el ADN humano es un identificador biunívoco de una persona, es decir, una persona sólo tiene un ADN y viceversa, existen muchas salvaguardas para asegurarse de que los datos genéticos son confidenciales. Imagínate que eres una compañía de seguros y que tienes acceso a los datos genéticos de tus clientes, podrías diseñar tus tarifas en función de los riesgos promediados de contraer ciertas enfermedades que se pueden deducir de esa información (como ejemplo de este tipo de datos, el libro A Life Decoded, de Craig Venter). Estos datos genéticos podrían obtenerse fraudulentamente de los recogidos en investigación médica o clínica. Un acceso incluso más fácil lo tendrían las fuerzas de seguridad. Con todo es complejo tener acceso. Pero, si como algunos estudios han sugerido ya, el microbioma individual también es un identificador biunívoco, muchas de estas dificultades simplemente se evaporan si no existe una legislación ad hoc.

Si el ADN parece el ideal para un cuerpo policial, el microbioma es, además, el sueño de un espía. Efectivamente, el ADN microbiómico podría contener mucha más información que el ADN humano acerca de la persona de interés. Así podríamos encontrar datos en su firma microbiómica sobre su país de origen o la presencia en un determinado lugar (si se detectan microbios característicos del suelo o el agua, por ejemplo) [los datos podrían cruzarse con un análisis isotópico, pero esto ya es otro tema]. Démonos cuenta del agujero legal por el que empresas y compañías podrían obtener fácilmente información muy sensible sobre nosotros.

De momento, buena parte de lo que antecede es hipotético. Solamente tenemos indicios de que ello podría ser así, de que el microbioma es estable e individual. Pero si estos primeros indicios se confirman tenemos consecuencias éticas que prever y reflexiones que hacer sobre la exposición de los niños a antibióticos y probióticos.

Esta entrada es una participación de Experientia docet en la XI Edición del Carnaval de Biología que organiza Ciencia y alguna otra cosa

Referencias:

Hawkins, AK & O’Doherty, KC “Who owns your poop?": insights regarding the intersection of human microbiome research and the ELSI aspects of biobanking and related studies  BMC Medical Genomics 2011, 4:72

Amargos recuerdos: la presencia de un azúcar empeora la memoria a largo plazo.

Crecimiento neuronal con y sin glicosilación de la CREB. Cortesía de Rexach et al.

La formación de recuerdos y los factores que influyen en este proceso a nivel molecular es todavía, y en contra de lo que pudiera pensarse, uno de los grandes misterios de la biología. La complejidad surge de la combinación de elementos que intervienen en la transcripción de la información genética, la propia neurobiología y las señales químicas y eléctricas puestas en juego en el proceso.

Un trabajo publicado por el equipo que encabeza Jessica Rexach, del Instituto de Tecnología de California (EE.UU.), en Nature Chemical Biology es una ilustración magnífica de cómo estos factores se combinan: la modificación de una proteína clave en el desarrollo neuronal por un azúcar altera la formación de recuerdos en ratones.

La proteína de unión a los elementos de respuesta al adenosín monofosfato cíclico, más conocida como CREB (por las siglas en inglés de los acrónimos), es un regulador clave de muchos procesos neuronales. Actúa como factor de transcripción, uniéndose, como su nombre indica, a ciertas secuencias del ADN llamadas elementos de respuesta al AMPc (CRE), lo que hace que aumente o disminuya la transcripción de las proteínas codificadas por estos genes. De esta forma la CREB afecta al desarrollo cerebral, los ritmos circadianos y la memoria a largo plazo.

Hasta ahora los estudios de qué factores podían afectar al funcionamiento de la CREB se habían centrado en su modificación por fosforilación. Sin embargo, la cantidad y diversidad de funciones de la CREB hace pensar que debe haber otras formas de regulación. Una de ellas es la que han encontrado Rexach et al.

Los investigadores han descubierto que la β-N-acetil-d-glucosamina unida al oxígeno (O-GlcNAc) se puede unir a la CREB por glicosilación y que esto reduce la capacidad de formar recuerdos y, al contrario, la ausencia de este azúcar mejora la memoria. Se sabía que la O-GlcNAc tenía influencia en el desarrollo cerebral, la señalización neuronal y la neurodegeneración; ahora se ha puesto de manifiesto uno de los mecanismos por los que podría estar actuando.

La glicosilación es una reacción en la que un carbohidrato se une a un grupo hidroxilo (u otro grupo funcional) de otra molécula. Es un proceso específico del sitio de anclaje dirigido por enzimas, a diferencia de la glicación, que es inespecífica. Uno de esos carbohidratos que pueden enlazarse a otra molécula es el azúcar O-GlcNAc que lo hace a las proteínas mediante la enzima O-GlcNAc-transferasa. La unión se produce en competencia con el proceso de fosforilación, es decir, si hay glicosilación no hay fosforilación y viceversa.

Los investigadores trabajaron con ratones, en los que pudieron comprobar que la glicosilación de la CREB con O-GlcNAc reduce el crecimiento de axones y dendritas en las neuronas así como la formación de recuerdos. Si se bloquea la O-GlcNAc es al contrario. Estos mismos tres procesos se ven potenciados por la fosforilación de la CREB y reducidos por la desfosforilación. El fosfato y la O-GlcNAc trabajan como las dos posiciones de un interruptor.

Habrá, que de todo hay, quien al leer lo anterior decida que dejar de tomar glucosa es una forma de potenciar la memoria. Lo cierto es que es difícil prever en este estadio de la investigación, muy básico, si este hallazgo podrá tener aplicaciones para la mejora del estado de pacientes con problemas de memoria. Todavía es necesario saber mucho más sobre otras posibles interacciones. Por ejemplo, la fosforilación está asociada a muchos procesos cancerosos y actúa en coordinación con la O-GLcNAc como hemos visto, al igual que parece que ocurre en la diabetes no insulinodependiente.

Esta entrada es una participación de Experientia docet en la X Edición del Carnaval de Biología que en esta ocasión organiza Scientia y en la XII Edición del Carnaval de la Química que alberga Historias con mucha química (como todas).  


Referencia:

Rexach, J., Clark, P., Mason, D., Neve, R., Peters, E., & Hsieh-Wilson, L. (2012). Dynamic O-GlcNAc modification regulates CREB-mediated gene expression and memory formation Nature Chemical Biology, 8 (3), 253-261 DOI: 10.1038/nchembio.770