viernes, 29 de mayo de 2009

Para vivir más, activa la respuesta hipóxica.


La respuesta hipóxica es un mecanismo que ayuda a mantener las células vivas cuando hay poco oxígeno disponible. Investigadores de la Universidad de Washington han encontrado que el nemátodo C. elegans vive más si su sistema genético permite a sus células activar la respuesta hipóxica en condiciones de oxígeno normales. No sólo viven más sino que además sus células casi no contienen las proteínas tóxicas que normalmente se acumulan y agrupan conforme se envejece. El descubrimiento se publica hoy en Science.

Varias enfermedades humanas neurodegenerativas, como la de Alzheimer, la de Creutzfeld-Jacobs o la de Huntington, están causadas por una agregación anormal de proteínas. La β-amiloide [en la imagen] en el caso de las dos primeras y poliglutaminas en el de la de Huntington. Estas enfermedades aparecen habitualmente después de la quinta década de vida por lo que parece que debería haber una conexión con el envejecimiento.

En distintas especies, el tiempo de vida puede aumentarse por una dieta restrictiva (a este respecto se puede leer “Cómo el comer poco hace que vivas más”) y una reducción de la actividad de la insulina y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1, por sus siglas en inglés). Estos mecanismos pueden disminuir la agregación de proteínas tóxicas, con lo que ya tendríamos una conexión causa efecto entre envejecimiento y enfermedades proteotóxicas.

Mientras buscaban reguladores de la proteotoxicidad en Caenorhabditis elegans, Mehta y colaboradores encontraron  que la reducción del VHL-1 (homólogo del supresor tumoral de von Hippiel-Landau tipo 1), en gusanos alterados genéticamente, incrementaba significativamente el tiempo de vida (un 30%) y aumentaba la resistencia a la toxicidad por poliglutamina y  β-amiloide. El VHL-1 es una ligasa E3 que regula negativamente la respuesta hipóxica promoviendo la ubiquinización (marcado para su destrucción) y degradado del factor de transcripción de la respuesta hipóxica HF-1. Es decir, a mayor presencia de HF-1 mayor tiempo de vida y menor proteotoxicidad.

Este es un mecanismo completamente nuevo para el envejecimiento y las enfermedades asociadas con la edad. Si podemos llegar a comprender a un nivel muy detallado cómo el HF-1 retrasa el envejecimiento, podríamos usar esa información para el desarrollo de terapias para las enfermedades neurodegenerativas.

Ahora bien,  no todo iba a ser bueno. Las mutaciones del VHL-1 están asociadas con varios tumores, por lo que cualquier terapia basada en la activación del HF-1 tendrá que ser específica para células que no se dividen rápidamente como las cerebrales o las musculares. 


Referencia:


Mehta, R., Steinkraus, K., Sutphin, G., Ramos, F., Shamieh, L., Huh, A., Davis, C., Chandler-Brown, D., & Kaeberlein, M. (2009). Proteasomal Regulation of the Hypoxic Response Modulates Aging in C. elegans Science, 324 (5931), 1196-1198 DOI: 10.1126/science.1173507