miércoles, 27 de mayo de 2009

La formación de una sinapsis pillada in fraganti

Investigadores de la Universidad de Oregón y de la Universidad de California en Davis (ambas en los EE.UU.) han identificado el mecanismo de anclaje molecular que emplean dos neuronas glutamatérgicas a la hora de formar una sinapsis. Además han podido captar imágenes del momento en que se forma la sinapsis (se puede descargar el video aquí).

La investigación se ha realizado empleando neuronas de crías de rata tomadas justo después de nacer y cultivadas in vitro durante su desarrollo. El resultado aparece online en Neural Development [1].

Lo que se puede ver es cómo uno de los filopodios  que parten de una neurona es atrapado por moléculas de neuroligina (Nlg1) de la membrana de otra molécula. Para mantener los componentes de la sinapsis en su sitio las neuroliginas se unen al menos a dos proteínas clave más procedentes de la densidad postsináptica (PSD, por sus siglas en inglés; una especialización del citoesqueleto en la sinapsis que aparece densa en electrones en microscopía electrónica, de ahí su nombre). Estas proteínas son la PSD-95 y los receptores NMDA.

La proteína de la PSD de 95 kDa (PSD-95) [kDa, kilodaltons; 1 dalton = 1 unidad de masa atómica] y la proteína asociada a la sinapsis (SAP por sus siglas en inglés) de 102 kDa (SAP-102) son proteínas del dominio PDZ [nombre derivado de las tres primeras proteínas identificadas en el dominio: Post synaptic density protein (PSD95), Drosophila disc large tumor suppressor (DlgA), y Zonula occludens-1 protein (zo-1)] encargado de fijar los receptores NMDA en la PSD. [2]

Se había propuesto que debido a esta relación entre la PSD-95 y los receptores NMDA la Nlg1 ligaba los receptores NMDA a las sinapsis a través de su interacción con la PSD-95. Esto es lo que quería comprobar el equipo de investigación en el trabajo que nos ocupa: si se empleaban distintos mecanismos y velocidades o PSD-95 y receptores NMDA eran un “pack de venta”.

Los investigadores, dirigidos por Washbourne de la Universidad  de Oregón, constataron que la Nlg1 está presente en las neuronas corticales antes de la formación de la sinapsis de dos maneras: dispersa y agrupada. La técnica empleada de imagen por fluorescencia permitió determinar la distribución a lo largo del tiempo revelando que la Nlg1 dispersa se agregaba en los lugares de contacto axón-dendrita rápidamente. De igual forma la Nlg1 agrupada se movía, también rápidamente, hacia esos mismos lugares.

Así pues los contactos axodendríticos provocan una rápida acumulación de Nlg1. Posteriormente aparecen en la zona los receptores NMDA asociados a Nlg1 y, más tarde, y más lentamente, se asocia la PSD-95. Por lo tanto, los mecanismos para ambas proteínas son independientes.

Este trabajo contribuye a nuestra compresión del proceso molecular de construcción de las sinapsis. Fallos durante esta construcción pueden ser origen de distintas afecciones. Así, por ejemplo, mutaciones que afectan a otras dos neuroliginas, la 3 y la 4, se han asociado con el autismo [3]. Nuestra comprensión de estos mecanismos permitirá el desarrollo de tratamientos para la prevención y/o tratamiento del autismo y otras afecciones.

Referencias:

[1]

Barrow, S., Constable, J., Clark, E., El-Sabeawy, F., McAllister, A., & Washbourne, P. (2009). Neuroligin1: a cell adhesion molecule that recruits PSD-95 and NMDA receptors by distinct mechanisms during synaptogenesis Neural Development, 4 (1) DOI: 10.1186/1749-8104-4-17


[2]

Lau, C., & Zukin, R. (2007). NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders Nature Reviews Neuroscience, 8 (6), 413-426 DOI: 10.1038/nrn2153

[3]

Südhof, T. (2008). Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease Nature, 455 (7215), 903-911 DOI: 10.1038/nature07456